Dados do Trabalho

Título

METOTREXATO ASSOCIADO A NANOPARTICULAS LIPIDICAS MODULA A EXPRESSAO DE MICRORNAS QUE PREVINEM A MIOCARDIOPATIA DO VENTRICULO ESQUERDO EM CAMUNDONGOS COM SINDROME DE MARFAN.

Introdução

Pacientes com síndrome de Marfan (SM), uma doença causada pela mutação do gene da fibrilina-1, são vulneráveis a miocardiopatia do ventrículo esquerdo (VE). microRNAs (miRNAs) são potentes alvos terapêuticos para a progressão da aortopatia na SM. Metotrexato (MTX) associado à nanopartículas lipídicas (LDE) aumenta ativamente a captação celular, conferindo alta eficácia terapêutica e baixa toxicidade. A LDE-MTX apresentou poderoso efeito anti-inflamatório e anti proliferativo na artrite reumatóide e aterosclerose de coelhos. Em ratos submetidos ao infarto agudo do miocárdio, a LDE-MTX contribuiu para redução do remodelamento do VE. O objetivo do presente estudo foi nvestigar o efeito do tratamento da LDE-MTX sobre a expressão dos miR-34a, -185 e -199a no desenvolvimento da miocardiopatia do VE em camundongos com SM.

Métodos

Camundongos mgΔloxPneo para SM e selvagens (WT) foram alocados nos seguintes grupos: WT e SM, ambos sem tratamento; SM-MTX, SM tratados com MTX comercial; SM-LDEMTX, SM tratados com LDE-MTX. O tratamento ocorreu semanalmente na dose de 1mg/kg ip, entre o 3º e o 6º mês de vida. Após 12 semanas, os animais foram submetidos à ecocardiografia, morfometria e expressão de miRNAs e de proteínas do VE.

Resultados

O tratamento com LDE-MTX não alterou a disfunção diastólica do VE na SM. Entretanto, preservou a hipertrofia do VE, através da diminuição da espessura do septo interventricular e da parede posterior e do diâmetro dos miócitos. Houve menor expressão proteica dos fatores pró-apoptóticos, caspase 3 e BAX/Bcl-2, e do fator induzível por hipóxia 2α (HIF-2α). A LDE-MTX aumentou a expressão do miR-34a e diminuiu a expressão dos miR-185 e -199a. Vale ressaltar que a expressão do miR-34a teve correlação negativa com os marcadores pró-apoptóticos (r2=0,36; p<0,05) e de hipóxia celular (r2=0,38; p<0,05); enquanto que as expressões dos miR-185 e -199a tiveram correlações positivas com os marcadores pró-apoptóticos (r2=0,40; p<0,05), de hipóxia celular (r2=0,27; p<0,05) e hipertrofia do VE (r2=0,51; p<0,01), sugerindo que a LDE-MTX contribuiu para a melhora das alterações celulares na miocardiopatia do VE.

Conclusões

Apesar da LDE-MTX não ter efeito sobre a disfunção diastólica em camundongos SM, o tratamento teve efeitos benéficos na modulação dos miRNAs que contribuíram para diminuição da apoptose, hipóxia e hipertrofia do VE. Esse é o primeiro estudo que mostra a eficácia terapêutica na miocardiopatia de camundongos com SM, sob a modulação dos miRNAs.