Dados do Trabalho

Título

TRATAMENTO COM METOTREXATO ASSOCIADO A NANOPARTICULAS LIPIDICAS AUMENTA ANGIOGENESE QUE PREVINE O DESENVOLVIMENTO DE DISFUNÇAO DO VENTRICULO ESQUERDO EM RATOS ENDOTOXEMICOS.

Introdução

Disfunção cardíaca na endotoxemia está associada à menor perfusão miocárdica. Metotrexato (MTX) associado à nanopartículas lipídicas (LDE) aumenta captação celular, conferindo alta eficácia terapêutica e baixa toxicidade. LDEMTX teve efeito angiogênico no ventrículo esquerdo (VE) de ratos submetidos ao infarto agudo do miocárdio. O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da LDEMTX sobre a disfunção do VE em ratos com endotoxemia.

Métodos

Ratos Wistar foram induzidos à endotoxemia por 2 injeções de lipopolissacarídeos (LPS, 10mg/kg/ip, doses com intervalo de 24 horas) e foram alocados em 3 grupos: LPS-LDEMTX, tratados com LDEMTX; LPS-MTX, tratados com MTX comercial; LPS, tratados apenas com LDE. O tratamento ocorreu na dose de 1mg/Kg/ip 1 hora após a segunda dose de LPS. Um grupo controle (CT) sem endotoxemia também foi estudado. 48 horas após a primeira dose de LPS, os animais foram submetidos à ecocardiografia, morfometria e expressão proteica do VE.

Resultados

Comparado a CT, o grupo LPS apresentou redução da cavidade (diâmetro e volume diastólico) e disfunção diastólica (onda E/A). MTX e LDEMTX foram eficazes, pois preservaram a cavidade e disfunção diastólica do VE. Apenas LDEMTX aumentou a hipertrofia do VE, representada pela espessura do septo interventricular e da parede posterior, diâmetro dos miócitos e massa do VE. Comparado a LPS e LPS-MTX, LDEMTX diminuiu a hipóxia celular pelo fator induzível por hipóxia 1α (HIF-1α) e aumentou a angiogênese pelo fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e angiopoietina 1/2 (Ang1/2). Na busca de mecanismos pelos quais o tratamento com LDEMTX reduziu a disfunção do VE, houve aumento da expressão dos receptores A1, A2b e A3 de adenosina, sugerindo que o tratamento possivelmente aumentou a biodisponibilidade de adenosina intracelular. A expressão do VEGF e Ang1/2 correlacionaram negativamente com HIF-1α (r2=-0,36;p<0,05) e positivamente com hipertrofia do VE (r2=0,34;p<0,01) e com a onda E/A (r2=0,62;p<0,01). Apenas o grupo LPS-MTX apresentou toxicidade hepática.

Conclusões

Tanto o tratamento com LDEMTX quanto MTX foram efetivos na prevenção da disfunção diastólica do VE em ratos endotoxêmicos. A vantagem da LDEMTX é clara, visto que a toxicidade observada no MTX não foi reproduzida em LDEMTX. Assim, apenas a LDEMTX, possivelmente aumentou a biodisponibilidade de adenosina intracelular que estimulou a angiogênese e diminuiu a hipóxia celular e desenvolveu hipertrofia compensatória do VE em ratos endotoxêmicos.