Dados do Trabalho

Título

TRATAMENTO COM METOTREXATO ASSOCIADO A NANOPARTICULAS LIPIDICAS PREVINE O DESENVOLVIMENTO DA FIBROSE DE VENTRICULO ESQUERDO EM MODELO DE RATOS ESPONTANEAMENTE HIPERTENSOS

Introdução

Na hipertensão arterial sistêmica (HAS) a fibrose intersticial está associada à disfunção do ventrículo esquerdo (VE) em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Metotrexato (MTX) associado à nanopartículas lipídicas (LDE) aumenta captação celular, conferindo alta eficácia terapêutica e baixa toxicidade. Mostramos que ratos submetidos ao infarto agudo do miocárdio, a LDEMTX reduziu a fibrose do VE e preveniu a disfunção ventricular. Objetivo: Investigar se a LDEMTX pode prevenir o remodelamento cardíaco que ocorre em SHR

Métodos

Ratos machos com 6 semanas foram estudados em 3 grupos (n=8): Controle (CT): ratos Wistar-Kyoto foram tratados com salina; SHR: SHR foram tratados apenas com LDE; SHR-LDEMTX: SHR foram tratados com LDEMTX (1mg/Kg/semana/ip). Após 20 semanas de tratamento foi realizada ecocardiografia, morfometria e expressão proteica do VE

Resultados

Comparado a CT, os grupos SHR apresentaram dilatação (aumento do diâmetro sistólico e diastólico); hipertrofia (aumento da espessura da parede posterior) e disfunção sistólica do VE (diminuição da fração de ejeção e de encurtamento). Ademais, o grupo SHR mostrou aumento de fibrose do VE na região intersticial e no músculo papilar, possivelmente resultante do aumento de colágeno tipo I. LDEMTX não teve efeito sobre a dilatação, hipertrofia ou sobre a disfunção sistólica do VE em SHR. No entanto, a LDEMTX diminuiu a fibrose intersticial e do músculo papilar do VE. Na busca de possíveis mecanismos pelos quais o tratamento com LDEMTX reduziu fibrose do VE, verificamos que LDEMTX aumentou a expressão de MMP-2. Além disso, o tratamento com LDEMTX aumentou a biodisponibilidade de adenosina intracelular, via maior expressão do receptor A3 de adenosina. Houve correlação negativa entre a expressão do receptor A3 com a fibrose intersticial (r2=-0,31; p=0,03) e do músculo papilar (r2=-0,47; p=0,03), sugerindo que o aumento da biodisponibilidade de adenosina intracelular possivelmente contribuiu para diminuição da fibrose do VE em SHR.

Conclusões

Em SHR, o tratamento com LDEMTX foi capaz de reduzir a fibrose do VE, possivelmente pelo aumento da biodisponibilidade da adenosina intracelular, via receptor A3, que modulou da expressão de MMP-2. É possível que a redução da fibrose do VE conseguida pela LDEMTX diminua o dano da HAS sobre a função cardíaca quando o animal atinja idade mais avançada. Esses resultados sugerem papel terapêutico da LDEMTX em pacientes com fibrose de VE e insuficiência cardíaca causada por HAS, a ser explorado em futuros estudos clínico.